آلبومین فراوان‌ترین پروتئینی است که در پلاسمای خون دیده می‌شود. به طور معمول فعالیت این پروتئین محلول در آب که در کبد تولید می‌شود، حمل ترکیبات مختلف در خون است. آلبومین در تعیین و حفظ فشار اسمزی کلوئیدی نقشی کلیدی دارد. با توجه به این فعالیت‌های مهم، از تعیین سطح آلبومین خون در بررسی‌های بالینی برای تشخیص بیماری یا اختلالات خاصی استفاده می‌شود. در این مطلب از مجله فرادرس یاد می‌گیریم که آلبومین چیست و چرا حضور آن در پلاسمای خون مهم است.
در ادامه پس از آشنایی با چرخه عمر این پروتئین، دلایل و تبعات کاهش و افزایش سطح آلبومین را بررسی می‌کنیم. در بخش انتهایی نیز با آلبومین نوترکیب آشنا می‌شویم تا تمام اطلاعات لازم در مورد این پروتئین را مورد بحث قرار داده باشیم.
آلبومین چیست؟
«آلبومین» (Albumin) نام خانواده گروهی از پروتئین‌های کروی است که بیشترین فراوانی را در بین پروتئین‌های موجود در پلاسمای خون دارند. رایج‌ترین عضو این خانواده نیز آلبومین سرم یا آلبومین خون است. اعضای این خانواده پروتئینی که توسط سلول‌های هپاتوسیت کبد تولید می‌شوند، مسئولیت حمل و نقل ترکیبات مختلف در خون را بر عهده دارند. به ترکیباتی که به این پروتئین‌ها متصل می‌شوند، «لیگاند» (Ligand) می‌گوییم، از جمله لیگاندهایی که توسط این پروتئين‌ها حمل می‌شوند، می‌توان به هورمون‌های محلول در چربی، داروها، بعضی یون‌ها و سموم اشاره کرد.
با این پروتئين در زیست شناسی پایه دهم آشنا می‌شویم، برای یادگیری بهتر تمام نکات این پایه تحصیلی پیشنهاد می‌دهیم از فیلم آموزش زیست شناسی پایه دهم فرادرس استفاده کنید که لینک دسترسی به آن در کادر زیر درج شده است.
آلبومین سرم انسان علاوه بر انتقال لیگاندهای مختلف، مسئول حفظ فشار اسمزی کلوئیدی خون نیز هست، در حقیقت این فشار در ورود و خروج مواد از مویرگ‌ها، به خصوص مویرگ‌های گلومرولی از اهمیتی غیرقابل انکار برخوردار است. پروتئین‌های این خانواده به دلیل اندازه بزرگی که دارند، نمی‌توانند به سادگی از مویرگ‌ها خارج شوند و همین موضوع باعث می‌شود که آن‌ها در ایجاد فشار انکوتیک نقش داشته باشند. با توجه به نقش آلبومین سرم، تمرکز اصلی ما در این مطلب روی این پروتئین خواهد بود.
اندازه‌گیری سطح آلبومین پلاسما به متخصصان در ارزیابی موارد زیر کمک می‌کند.
- سلامت کبد
- فعالیت کلیه
- وضعیت تغذیه
سطح پایین آلبومین ممکن است نشانگر بیماری کبدی، از کارافتادگی کلیه یا سوتغذیه باشد، در مقابل بالا بودن سطح این پروتئین در پلاسما می‌تواند دلایلی از قبیل کم آبی بدن یا شرایط مزمن داشته باشد.
یادگیری مولکول‌های زیستی با فرادرس
در بدن انسان و دیگر موجودات زنده مولکول‌های مختلف ساختاری و عملکردی وجود دارند که از لحاظ ماهیت شیمیایی می‌توان مولکول‌های زیستی را در چهار گروه دسته‌بندی کرد. این گروه‌ها را با عنوان کربوهیدرات‌ها، لیپیدها، اسیدهای نوکلئیک و پروتئین‌ها می‌شناسیم. شناخت انواع ماکرومولکول‌ها، فعالیت‌های آن‌ها و نکات شیمیایی آن‌ها در حوزه بیوشیمی بررسی می‌شود. بیوشیمی که یکی از زیرشاخه‌های زیست‌شناسی است، یکی از علوم پایه‌ای است که علاوه بر کمک به زیست‌شناسان در علوم بالینی و شناسایی بیماری‌ها نیز اهمیت بالایی دارد.
با توجه به گستردگی مطالعات و نکات حوزه بیوشیمی مولکول‌های زیستی، استفاده از فیلم‌های آموزشی می‌تواند تسلط به نکات پایه‌ای و پس از آن نکات بالینی را سرعت ببخشد. فرادرس فیلم‌های آموزشی متعددی در حوزه بیوشیمی تولید و منتشر کرده است که در گام اول ما را با انواع مولکول‌های زیستی آشنا می‌کنند و در گام دوم می‌توان بیوشیمی را از دیدگاهی جزئی‌تر و تخصصی‌تر یاد گرفت، برای مثال بیوشیمی غشا یا بیوشیمی پزشکی از جمله مواردی هستند که باید پس از یادگیری پایه‌های بیوشیمی به سراغ آن‌ها رفت. در ادامه تعدادی از این فیلم‌های آموزشی را به شما معرفی می‌کنیم.
دسته‌بندی خانواده پروتئين‌های آلبومین
آلبومین‌ها به طور معمول، پروتئین‌هایی حامل هستند که به لیگاندهای مختلف متصل می‌شوند و آن‌ها را حمل می‌کنند تا به نقاط هدف در بدن برسند. آلبومین‌های موجود در حیوانات را می‌توان بر اساس درخت تبارزایی یا درخت فیلوژنیک در چهار زیرخانواده دسته‌بندی کرد، اما ما در این بخش قصد آشنایی آلبومین‌های انسانی را داریم. در ادامه انواع آلبومین‌هایی که در انسان وجود دارند را نام می‌بریم، سپس با فعالیت هر یک آشنا می‌شویم.
- «آلبومین سرم انسان» (Human Serum Albumin | HSA)
- «آلفا فیتوپروتئین» (Alpha-Fetoprotein | AFP)
- «پروتئین ناقل ویتامین دی» (Vitamin D-Binding Protein | DBP)
- «آفامین» (Afamin)
- «پروتئین ۱ ماتریکس خارج سلولی» (Extracellular Matrix Protein 1 )
با توجه به نقش مهمی که آلبومین سرم دارد و حجم بالای تولید این پروتئین در کبد، تمرکز اصلی ما در این مطلب معرفی این پروتئین خواهد بود؛ اما در ادامه به تمام این موارد بخش‌هایی مجزا را اختصاص می‌دهیم و خانواده پروتئین‌های آلبومین را به طور کامل معرفی می‌کنیم.
آلبومین سرم
تا اینجای این مطلب از مجله فرادرس یاد گرفتیم که خانواده پروتئین‌های آلبومین چیست و در این بخش قصد داریم به مهم‌ترین عضو این خانواده بپردازیم.آلبومین سرم انسان پروتئین اصلی پلاسمای خون انسان است که حدود ۵۰ درصد از میزان پروتئین پلاسما را به خود اختصاص داده است. این پروتئین به آب، کاتیون‌هایی مانند کلسیم، سدیم و پتاسیم، اسیدهای چرب، هورمون‌ها، بیلی‌روبین، تیروکسین و داروها متصل می‌شود و آن‌ها را در خون حمل می‌کند اما فعالیت اصلی این پروتئین تنظیم فشار انکوتیک یا فشار اسمزی کلوئیدی خون است؛ اهمیت حضور آلبومین به حدی بالا است که بدون این پروتئين، فشار بالای موجود در رگ‌های خونی باعث خروج بی‌رویه مایعات از خون به سمت بافت‌های مختلف خواهد شد.
آلبومین سرم که توسط سلول‌های کبدی تولید و به خون ترشح می‌شود، پروتئينی کروی و محلول در آب است که گلیکوزیله نشده است، یعنی گروه کربوهیدراتی به آن افزوده نمی‌شود. آلبومین در pH=۷٫۴ آب به صورت یونیزه وجود دارد، این شرایط مشابه با pH بدن است و به این ترتیب می‌توانیم بگوییم این پروتئین در داخل پلاسما دارای بار منفی است.
در بررسی ساختار غشای پایه گلومرولی متوجه می‌شویم که این قسمت از نفرون‌ها نیز به دلیل ساختار ویژه خود، دارای بار منفی هستند. تداخل بار در کنار اندازه بزرگ آلبومین دو عاملی هستند که از خروج این پروتئین در طی فرآیند فیلتراسیون گلومرولی جلوگیری می‌کند.
آلفا فیتوپروتئین
آلفا فیتوپروتئین یکی از پروتئین‌های پلاسمای جنین است که به ترکیبات مختلفی از قبیل کاتیون‌ها، اسیدهای چرب و بیلی‌روبین متصل می‌شود. این پروتئین در دوران رشد جنینی توسط کیسه زرده و کبد جنین تولید می‌شود. آلفا فیتوپروتئين با اتصال به مواد مختلف مانند مس، نیکل، اسیدهای چرب و بیلی‌روبین به جابه‌جایی این موارد در خون کمک می‌کند.
پروتئین ناقل ویتامین دی
این پروتئین به ویتامین D، متابولیت‌های آن و اسیدهای چرب متصل شده و آن‌ها را جابه‌جا می‌کند. پروتئین ناقل ویتامین دی که در ساختار خود ۴۵۸ آمینواسید دارد، از لحاظ سیر تکامل، قدیمی‌ترین عضو خانواده آلبومین‌ها به حساب می‌آید و حضور و فعالیت آن را می‌توان در روند تکامل مهره‌داران دنبال کرد. پروتئین ناقل ویتامین D، پروتئينی با چندین فعالیت است که در مایعات زیر و سطح بسیاری از سلول‌ها قابل ردیابی است.
- پلاسمای خون
- «آسیت» (Ascites)
- «مایع مغزی-نخاعی» (Cerebrospinal Fluid)
این پروتئین قادر است به انواع مختلفی از ویتامین D مانند موارد زیر متصل شود.
- ویتامین D۲ یا «ارگوکلسیفرول» (Ergocalciferol)
- ویتامین D۳ یا «کلکلسیفرول» (Cholecalciferol)
- «کلسیفدیول» (Calcifediol)
- ۱ و ۲۵ دی‌هیدروکسی ویتامین D یا «کلسی‌تریول» (Calcitriol)
بخش بزرگی از ویتامین D موجود در بدن به کمک پروتئین ناقل ویتامین D متصل می‌شود، زیرا این پروتئين متابولیت‌های ویتامین D را بین پوست، کبد و کلیه و سپس بافت‌های مختلف بدن جابه‌جا می‌کند.
آفامین و پروتئین ۱ ماتریکس خارج سلولی
اطلاعات زیادی در مورد آفامین در دست نیست اما به نظر می‌رسد که این پروتئين در حمل پروتئين‌های Wnt متصل به لیپید و ویتامین E نقش دارد. پروتئین یک ماتریکس خارج سلولی نیز در تنظیم معدنی‌سازی استخوان‌ها نقش دارد.
وظایف آلبومین
آلبومین انسانی که یکی از مهم‌ترین عوامل تنظیم‌کننده فشار اسمزی کلوئیدی یا فشار انکوتیک پلاسما است، در حمل و نقل ترکیبات مختلف (لیگاندها) نقشی اساسی دارد. لیگاندهای منتقل شده توسط آلبومین به دو دسته لیگاندهایی با منشا درونی و لیگاندهایی با منشا خارجی تقسیم می‌شوند. در ادامه با ترکیباتی که در هر دسته‌بندی جای گرفته‌اند، بیشتر آشنا می‌شویم.
- لیگاندها با منشا درونی: هورمون‌ها، بیلی‌روبین، یون‌ها و اسیدهای چرب
- لیگاندها با منشا خارجی: داروها
آلبومین با اتصال به مواد زائد و سم‌ها به حذف آن‌ها از گردش خون و بدن کمک می‌کند، باقی ماندن چنین موادی در بدن باعث می‌شود که سلول‌ها به دلیل احتباس عواملی مانند رادیکال‌های آزاد و گونه‌های فعال اکسیژن و نیتروژن، آسیب ببینند؛ بنابراین آلبومین در حفظ سلامت بدن نقشی مهم ایفا می‌کند. نکته دیگر مرتبط با این پروتئین این است که آلبومین حامل تعداد زیادی از داروها است. در ادامه تعدادی از مهم‌ترین داروهایی که توسط این پروتئین در خون حمل می‌شوند را نام می‌بریم.
- متادون
- پروپانولول
- تیوپنتال
- فورزماید
- وارفارین
- متوتروکسات
بیماری‌های بدخیم کبد باعث کاهش تولید آلبومین می‌شوند که این شرایط را با عنوان «هیپوآلبومینمی» (Hypoalbuminemia) توصیف می‌کنیم. با کم شدن میزان آلبومین‌های خون مشکلات متعددی پدیدی می‌آید که یکی از آن‌ها حساسیت به داروهای مختلف است. با توجه به این که گفتیم آلبومین داروها را در خون حمل می‌کند، عدم حضور آلبومین باعث افزایش میزان داروهای آزاد در خون می‌شود که نتیجه این امر، افزایش حساسیت دارویی است. این حساسیت زمانی آشکار می‌شود که غلظت این پروتئین در پلاسما به کمتر از ۲.۵ گرم بر دسی‌لیتر برسد.
پس از ورود آلبومین به گردش خون، حدود ۳۰ الی ۴۰ درصد این پروتئین در خون باقی می‌ماند، باقی‌مانده آلبومین وارد فضای بینابینی می‌شود، اما در ادامه به کمک سیستم لنفاوی، به گردش خون باز می‌گردد. در حقیقت پس از خروج آلبومین از خون و ورود به مایع میان بافتی، این پروتئین وارد رگ‌های لنفاوی می‌شود که لنف در آن‌ها در جریان است، رگ‌های لنفی که در سراسر بدن وجود دارند، پس از جمع‌آوری لنف، این مایع را به سیاهرگ‌های بدن می‌ریزند و به این ترتیب بخش عمده‌ای از آلبومین خارج شده از عروق به گردش خون باز می‌گردد.
آلبومین چطور باعث حفظ فشار اسمزی کلوئیدی می‌شود؟
مولکول‌های آلبومین به دلیل اندازه بزرگی که دارند، نمی‌توانند به سادگی از دیواره رگ‌های خونی عبور کنند و همین موضوع باعث ایجاد نوعی فشار می‌شود که آن را با نام «فشار اسمزی کلوئیدی» (Colloid Osmotic-Pressure) یا «فشار انکوتیک» (Oncotic Pressure) می‌شناسیم. وجود فشار انکوتیک باعث حفظ مایعات در داخل رگ‌های خونی شده و از نشت آن‌ها به بافت‌های اطراف جلوگیری می‌کند.
این ویژگی به حفظ حجم، فشار و گردش خون کمک می‌کند و خطر تجمع مایعات در بافت‌های مختلف یا ادم بافتی را کاهش می‌دهد. در صورت کاهش سطح آلبومین، این تعادل مختل شده و شاهد تجمع مایعات در بخش‌های مختلف بدن مانند پاها، ریه‌ها و شکم هستیم.
ساختار آلبومین
آلبومین سرم توسط سلول‌های کبدی تولید می‌شود و به جریان خون ترشح می‌شود. محققان برای بررسی ساختار این پروتئین، ساختار سه بعدی آن را با استفاده از کریستالوگرافی اشعه ایکس به دست آوردند و به این ترتیب متوجه شدند که وزن آلبومین معادل با ۶۵ کیلودالتون است. این پروتئین دارای سه «دومین» (Domain) است که وقتی سرهم می‌شوند پروتئینی قلبی‌شکل می‌سازند. هر دومین دارای دو زیردومین است که موتیف‌هایی ساختاری مشابهی دارند.
چرخه عمر آلبومین
سنتز تا تجزیه این پروتئين را در چرخه‌ای بررسی می‌کنیم که آن را با عنوان «چرخه عمر آلبومین» (Albumin Life Cycle) می‌شناسیم. این چرخه دارای چهار مرحله است که در ادامه آن‌ها را توضیح می‌دهیم.
- «سنتز» (Synthesis): سلول‌های هپاتوسیت موجود در کبد روزانه ۱۲ الی ۱۴ گرم آلبومین، با هدف حفظ میزان پروتئین پلاسما تولید می‌کنند. تولید آلبومین تحت تاثیر مواد مغذی، تنظیم هورمونی و فعالیت کبد است.
- «گردش خون» (Circulation): آلبومین پس از تولید به خون ترشح می‌شود تا به کمک گردش خون به نقاط مختلف بدن رفته و فعالیت خود را از سر بگیرد.
- «تجزیه» (Break Down) و «بازیافت» (Recycling): با توجه به این که نیمه‌عمر آلبومین در حدود ۲۱ روز است، می‌توان گفت که مدت زمان حضور این پروتئين در خون، طولانی است. کبد، ماهیچه‌‌ها و کلیه‌ها اندام‌هایی هستند که مسئول تجزیه آلبومین هستند. در طی فرآیند تجزیه، آلبومین به آمینواسیدهای سازنده‌اش تجزیه می‌شود تا از این آمینواسیدها برای تولید پروتئین‌های دیگر استفاده شود.
- «دفع» (Excretion): محصولات نهایی تولید شده در طی تجزیه این پروتئين مانند اوره، توسط کلیه‌ها از گردش خون تصفیه شده و در ادرار دفع می‌شود.
کمبود آلبومین
کمبود آلبومین خون یا هیپوآلبومینی می‌تواند نشانگر شرایط یا اختلالات متفاوتی باشد که در ادامه به آن‌ها اشاره می‌کنیم.
- بیماری‌های کبدی، مانند سیروز حاد، هپاتیت و کبد چرب
- بیماری کلیوی
- سوتغذیه، به خصوص کمبود پروتئین در رژیم غذایی
- عفونت
- بیماری‌های گوارشی، مانند بیماری کرون و سوء جذب
- سوختگی ناحیه‌ای وسیع از بدن
- بیماری تیروئيد
برای تشخیص میزان آلبومین موجود در پلاسما تست‌های متفاوتی وجود دارند که پس از انجام دادن آن‌ها ممکن است نیاز به آزمایش‌های تکمیلی وجود داشته باشد تا متخصصان دلیل دقیق کاهش سطح این پروتئین را متوجه شوند.
میزان بالای آلبومین
میزان بالای این پروتئین در خون می‌تواند نشانه‌ای از کم‌آبی باشد که این کم‌آبی بدن نیز ممکن است در نتیجه عواملی مانند اسهال شدید به وجود آمده باشد. چند عامل دیگر نیز می‌توانند باعث افزایش سطح آلبومین پلاسما می‌شوند، در ادامه با آن‌ها آشنا می‌شویم.
تست آلبومین خون
«تست آلبومین خون» (Albumin Blood Test) میزان آلبومین موجود در خون را اندازه می‌گیرد، با توجه به این که میزان پایین یا بالای این پروتئين می‌تواند نشانگر وضعیت عملکرد و سلامتی اندام‌هایی مانند کبد و کلیه باشد، از این تست برای بررسی وضعیت کلی سلامت بدن و مواد مغذی استفاده می‌شود.
در صورتی که اختلالی در عملکرد کبد وجود داشته باشد یا بدن با کمبود مواد مغذی درگیر باشد، کبد ممکن است به میزان کافی آلبومین تولید نکند. از سویی دیگر، آسیب به کلیه می‌تواند باعث دفع این پروتئین شود، بنابراین تست آلبومین می‌تواند در مورد سلامت کلیه، کبد یا هر وضعیت دیگری که می‌تواند سطح این پروتئين را تغییر دهد نیز اطلاعات خوبی به متخصصان ارائه دهد.
سطح آلبومین خون به طور معمول به عنوان بخشی از مجموعه آزمایش‌های خون انجام می‌شود که سطح مواردی مانند آنزیم‌ها، پروتئین‌ها و دیگر ترکیباتی که توسط کبد تولید می‌شوند را اندازه‌گیری می‌کنند. این آزمایش‌ها با عنوان «آزمایش‌های عملکرد کبدی» شناخته می‌شوند. علاوه بر این آزمایش، تست آلبومین می‌تواند بخشی از «آزمایش جامع متابولیک» (Comprehensive Metabolic Panel | CMP) نیز باشد. در آزمایش جامع متابولیک سطح ۱۴ ماده مختلف در خون بررسی می‌شود.
کاربرد درمانی آلبومین چیست؟
«آلبومین درمانی» (Albumin Therapy) نوعی راهکار درمانی در زمان مواجه با شرایطی است که در ادامه ذکر می‌کنیم.
- تعادل مایعات بهم خورده است.
- سطح پروتئین‌ها تنظیم نیست.
- حذف مواد سمی به درستی انجام نمی‌شود.
به بیان دیگر از آلبومین تراپی در موقعیتی استفاده می‌شود که بدن دچار کمبود آلبومین شده است و این کمبود به دلایل مختلفی از قبیل زخم‌های شدید، عفونت یا التهاب پانکراس ایجاد شده است. در این شرایط بدن قادر نیست که سطح این پروتئین را به سرعت به شرایط طبیعی برگرداند، به همین دلیل متخصصان تصمیم به آلبومین تراپی می‌گیرند. کاربرد این روش درمانی را می‌توان در چهار مورد خلاصه کرد که در ادامه با هر یک از آن‌ها آشنا می‌شویم.
- درمان کمبود آلبومین: تزریق آلبومین به بازیابی سطح طبیعی این پروتئین در پلاسمای خون بیماران درگیر با سوتغذیه، بیماری‌های کلیوی یا کبدی کمک می‌کند.
- سیروز کبدی و مدیریت مایعات بدن: در بیماری‌های پیشرفته کبدی، از آلبومین تراپی برای کاهش تجمع مایعات و کمک به ادامه یافتن روند درست جریان خون استفاده می‌شود.
- درمان سوختگی و جراحت‌های ناشی از تروما: استفاده از سرم‌هایی که حاوی آلبومین هستند در درمان سوختگی‌های شدید، کاهش شدید و یک‌باره خون و شوک عفونی ضروری است؛ زیرا علاوه بر تثبیت حجم خون، به جلوگیری از افت حجم خون نیز کمک می‌کنند.
- عفونت‌های شدید و سپسیس: آلبومین تراپی از طریق سیاهرگ‌ها یا «آلبومین تراپی وریدی» (Intravenous Albumin Therapy) همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها و مصرف مایعات می‌تواند به بهبود وضعیت عمومی بیماران مبتلا به عفونت شدید و نارسایی چندین اندام کمک کنند.
آلبومین نوترکیب چیست؟
آلبومین نوترکیب حاصل مهندسی ژنتیک این پروتئین است و با استفاده از سلول‌های پستانداران، مخمر و دیگر انواع سلول‌هایی تولید می‌شود که مناسب تولید پروتئین‌های نوترکیب هستند. این نوع آلبومین برای ساخت داروها و واکسن‌ها مورد استفاده قرار می‌گیرد و این امکان را به متخصصان می‌دهند که برای اهداف درمانی خاص آن را اصلاح کنند. در ادامه به چند مورد از کاربردهای درمانی و بیوتکنولوژی رایج آلبومین نوترکیب اشاره می‌کنیم تا دید بهتری در مورد این نوع آلبومین به دست آوریم.
- کاربردهای درمانی:این نوع برای انتقال داروها به نقاط مختلف بدن و بهبود زخم‌ها کمک می‌کند.
- تولید «داروهای زیستی» (Biopharmaceutical): آلبومین نوترکیب پایداری برخی از انواع داروها و واکسن‌ها را افزایش می‌دهد.
- مهندسی بافت و «چاپ زیستی سه بعدی» (3D Bioprinting): این پروتئين به عنوان داربست در بازسازی اندام‌ها در خارج از بدن و ساخت بافت‌های مصنوعی نیز استفاده می‌شود.
جمع‌بندی
در این مطلب از مجله فرادرس با فراوان‌ترین و یکی از مهم‌ترین پروتئین‌های خون آشنا شدیم که به آن آلبومین سرم می‌گوییم. در حقیقت واژه «آلبومین» به گروهی از پروتئین‌ها اشاره دارد که در یک خانواده قرار می‌گیرند و مسئولیت انتقال ترکیبات مختلف را برعهده دارند. آلبومین سرم علاوه بر انتقال ترکیباتی از قبیل موارد زیر، در ایجاد و حفظ فشار اسمزی کلوئیدی نیز نقش دارد.
- اسیدهای چرب
- هورمون‌ها
- یون‌ها
- بیلی‌روبین
- داروها
تغییر سطح این پروتئين می‌تواند علائم متفاوتی ایجاد کند که هر یک از آن‌ها را باید پیگیری کرد، زیرا بالا یا پایین رفتن میزان این پروتئین پلاسما می‌تواند نشان‌دهنده مواردی مانند بیماری‌های کبدی، کلیوی، سوتغذیه، عفونت و غیره باشد.
source